Ayrıca insanların hafızasını silmek için bir büyü kullanırken, ikili yanlışlıkla çoklu evren kapısını açıyor. Bunun ardından diğer paralel evrenlerden gelen Peter Parker’lar ve süper kötüler bizleri karşılıyor.
Tom Holland ve Benedict Cumberbatch, Spider-Man: No Way Home’un oyuncu kadrosuna liderlik ederken, geri dönen MCU (Marvel Sinema Evreni) yıldızları Zendaya, Jacob Batalon, Jon Favreau, Marisa Tomei, J.B. Smoove ve Benedict Wong’u görüyoruz.Filmde ayrıca Alfred Molina’nın oynadığı önceki Örümcek Adam’ın kötü adamı Doktor Ahtapot, Willem Dafoe’nun oynadığı Green Goblin, Thomas Haden Church’ün Sandman’i, Rhys Ifans’ın Lizard’ı ve Jamie Foxx’un oynadığı Electro’nun geri dönüşleri yer alacak.